Maladie de Waldenström
I Définition
Il s’agit d’une prolifération lymphocytaire monoclonale B se caractérise par une infiltration des organes lymphoïdes périphériques et de la moelle osseuse par une population lymphoplasmocytaire monoclonale sécrétant presque toujours une IgM monoclonale (d’où le nom de macroglobulinémie).
II Epidémiologie
L’âge moyen est de 60 ans. La maladie touche plus d’hommes que de femmes : le sex ratio est de 2,5/1. L’incidence est de 2-4 nouveaux cas /an/106 habitants. La cause de la maladie est inconnue. Elle peut affecter plusieurs sujets d’une même famille. Les rares études cytogénétiques font ressortir trois anomalies chromosomiques prévalentes : la trisomie 12, la délétion 13q, les anomalies en 14q32.
III Circonstances de découverte
Le début de la maladie est insidieux.
- a Le syndrome d’hyperviscosité
Il s’agit d’un syndrome d’hyperviscosité d’origine plasmatique liée à une hyperglobulinémie monoclonale. Les immunoglobulines de type IgM sont majoritairement associées à l’hyperviscosité. Le syndrome d’hyperviscosité est retrouvé dans 10-40% des cas de macroglobulinémie de Waldenström. Il est lié à l’accumulation et la polymérisation de la macroglobuline dans le sang. Il n’y a pas de parallélisme strict entre la concentration de la macroglobuline et la viscosité plasmatique et l’apparition des signes cliniques. Par contre, la viscosité augmente de façon exponentielle avec l’augmentation du pic. Cependant, on doit craindre ce phénomène lorsque la protidémie dépasse 100 g/l et le composant monoclonal 50 g/L. Une activité cryoprécipitante de l’immunoglobuline peut augmenter la viscosité (cryoglobulinémie de type 1).
Le syndrome d’hyperviscosité se manifeste par des signes de pléthore circulatoire tels : - les signes neurologiques et/ou ou neuro-sensoriels : les manifestations neurosensorielles sont liées au ralentissement circulatoire auquel sont particulièrement sensibles le cortex cérébral (céphalées, vertiges, somnolence, impression de lourdeur de la tête, paresthésies, signes neuro-psychiques, torpeur, voire convulsions ou coma calme), la rétine (troubles visuels, vision floue, baisse d’acuité visuelle) et l’appareil cochléo-vestibulaire (bourdonnements d’oreille, hypoacousie), voire des signes déficitaires transitoires à type d’éclipses cérébrales. L’examen du fond d’œil serait évocateur : hémorragies, exsudats, courants granuleux, segmentations veineuses en « saucisse ».
- et /ou de la présence de signes hémorragiques : les manifestations hémorragiques sont liées à l’interaction de la macroglobuline soit avec la membrane plaquettaire soit avec le facteur Willebrand (maladie de Willebrand acquise) soit avec la formation du caillot de fibrine. Les conséquences hémorragiques sont cutanées (purpura pétéchial), muqueuses nasales et buccales voire digestives (épistaxis, gingivorragies, hématurie, hémorragie digestive), rétiniennes (hémorragies en canoë).
- b Polyradiculonévrites chroniques démyélinisantes inflammatoires
Une neuropathie périphérique sensitivo-motrice est observée dans 5% des cas. Les signes sont d’installation progressive, les paresthésies précoces. Une ataxie est très évocatrice du diagnostic de neuropathie macroglobulinémique. L’existence d’un tremblement d’attitude est parfois handicapant. L’examen histologique montre des lésions démyélinisantes. Un dépôt d’IgM en IF est observé dans 2/3 cas. Il existe une activité antimyéline du composant monoclonal. C’est dans ce cas que les échanges plasmatiques ont la plus grande efficacité. - c Amylose
La fréquence de l’amylose est faible dans la maladie de Waldenström (moins de 2%). L’atteinte cardiaque est au premier plan. Une glomérulopathie chronique peut traduire une amylose rénale ou être associée à une macrocryoglobulinémie (aspect memebranoprolifératif avec thrombi intravasculaire du floculus). Les manifestations rénales de la maladie de Waldenström sont habituellement latentes : dans 10% des cas, on peut retrouver une protéinurie de chaînes légères peu abondantes < 1gr/24 heures. - d Activités auto-anticorps anti-érythrocytaire
L’exemple le plus classique est une hémolyse immunologique à auto-anticorps froids ou une maladie des agglutinines froides. D’autres activités auto-anticorps peuvent être exprimées par la macroglobuline : facteur rhumatoïde, antimyéline. - e Syndrome cryopathique
Une activité cryoglobulinémique de l’IgM monoclonale peut être associée à un syndrome cryopathique.
Une polyadénopathie de petite taille et une splénomégalie peut être rencontrée. D’autres localisations sont possibles : glandes lacrymales, anneau de Waldeyer, poumons sous forme d’infiltrats réticulonodulaires des bases, myocarde, peau avec placards infiltrés du visage. Une hépatomégalie est fréquente. Une diarrhée chronique peut résulter d’une localisation lymphoplasmocytaire ou d’une obstruction lymphatique par l’IgM. Les manifestations osseuses sont rares.
L’hémogramme montre rarement une hyperlymphocytose monoclonale et recherche une insuffisance médullaire.
IV Diagnostic positif
Il repose sur la mise en évidence :
- d’une macroglobuline sérique ;
- d’une prolifération lymphoplasmocytaire médullaire.
L’électrophorèse des protéines sériques met en évidence une bande étroite migrant au sein des γ globulines et quantifie l’importance du composant monoclonal (> 5 g/l). La technique d’immunofixation permet de caractériser le type de la chaîne lourde μ et de la chaîne légère kappa ou lambda. Le critère de monoclonalité est la monotypie κ le plus souvent (2/3 cas) ou λ. Il existe une protéinurie de Bence Jones dans 75% des cas.
Macroglobulinémie de Waldenström
- a Electrophorèse des protéines sériques
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- b Immunofixation sérique
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Elle n’est constante que dans la moelle osseuse. L’infiltration concerne un clone de cellules lymphoïdes B dont la maturation fonctionnelle est intermédiaire entre un petit lymphocyte et un plasmocyte. Cette caractéristique se reflète par l’aspect cytologique lymphoplasmocytaire des cellules lymphoïdes.
1 Le myélogramme [2]
Il est souvent suffisant pour déceler une population de cellules lymphoplasmocytaires un peu plus grandes qu’un lymphocyte, au cytoplasme modérément basophile et au noyau légèrement excentré. L’infiltration peut parfois s’écarter de la morphologie lymphoplasmocytaire par un aspect lymphocytaire et par un aspect plasmocytaire.
2 La biopsie ostéomédullaire [3]
En étude anatomopathologique, les cellules lymphoplasmocytaires sont souvent décrites en immunocytes. La présence d’inclusions intranucléaires PAS positives est évocatrice. Une immunoglobuline de membrane est exprimée sous forme d’une chaîne lourde μ parfois μ et δ, ne comportant qu’une seule classe de chaîne légère et partageant la spécificité idiotypique de la macroglobuline sérique. L’IgM monoclonale est aussi intracytoplasmique.
Les cellules lymphoplasmocytaires expriment les antigènes CD19, CD20, CD22 et inconstamment CD5 et CD23. La biopsie ostéo-médullaire montrerait l’existence une fibrose réticulinique associée à l’infiltration lymphoplasmocytaire et la présence de mastocytes.
Une hyperlymphocytose sanguine en général inférieure à 10 Giga/l est possible.
Les diagnostics différentiels de la macroglobulinémie de Waldenström sont :
- le myélome à IgM (2% des myélomes) ;
- le syndrome de Schnitzler (urticaire chronique, ostéocondensation et IgM monoclonale) ;
- les rares LLC avec pic d’IgM < 5 g/L
- les MGUS à IgM.
V Diagnostic de gravité
Les facteurs pronostiques sont :
- l’âge ≥ 60 ans ;
- la présence d’une insuffisance médullaire. L’interprétation d’une anémie doit tenir compte de l’existence ou non d’une splénomégalie et de l’hémodilution liée à l’IgM sérique. Au besoin, seule l’étude du volume globulaire isotopique peut attester d’une anémie vraie.
- La présence d’une infiltration lymphoplasmocytaire extramédullaire ;
- La présence d’une protéinurie de Bence Jones est plus péjorative.
En cours d’évolution, peuvent apparaître un syndrome d’insuffisance médullaire, un déficit immunitaire, plus rarement une transformation cellulaire en lymphomes à grandes cellules B immunoblastique.
La survie médiane est de 5 à 7 ans.
VI Traitement
Une maladie de Waldenström de faible masse tumorale, asymptomatique et sans insuffisance médullaire doit bénéficier d’une abstention thérapeutique sous surveillance.
Si une thérapeutique est nécessaire, elle repose sur
- la chimiothérapie ;
- les plasmaphérèses ;
- les traitements symptomatiques.
Il s’agit essentiellement du chloraminophène per os en continu (O,1 mg/kg/jour) ou en cure mensuelle, parfois l’association de cyclophosphamide et de méthylprednislone par voie orale ou une polychimiothérapie si forme tumorale prédominante : COP, CHOP.
L’intérêt de la fludarabine est à l’étude dans cette indication.
Les soustractions de plasma peuvent s’imposer en cas de syndrome d’hyperviscosité (troubles neurosensoriels ou hémorragiques) ou de neuropathie périphérique.
Les complications de l’insuffisance médullaire peuvent nécessiter des transfusions sanguines, les complications bactériennes une antibiothérapie. La corticothérapie peut se justifier en cas d’anémie hémolytique auto-immune associée sauf dans les formes avec agglutinines froides elle est inefficace.
LES NEUROPATHIES LIÉES AUX IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES
Il faut noter que l’amylose immunoglobulinémique et la cryoglobulinémie sont des causes de neuropathies périphériques. Les autres neuropathies sont dépendantes de l’isotype de l’immunoglobuline :
- soit il s’agit d’une IgM monoclonale avec activité anti-myéline (anti-MAG) ;
- soit d’une neuropathie associée aux IgG et IgA ;
- soit d’un syndrome dont l’acronyme anglo-saxon est le syndrome POEMS pour polyneuropathie (P), organomégalie (O), endocrinopathie (E), immmunoglobuline monoclonale (M) et des modifications cutanées (S pour « skin »).
- 1 Polyradiculonévrites chroniques démyélinisantes inflammatoires
Les polyneuropathies ou polyradiculonévrites chroniques démyélinisantes inflammatoires sont liées aux immunoglobulines monoclonales d’isotype IgM. Celles-ci ont la plupart des cas (50% des cas) une activité auto-immune anti-MAG, glycoprotéine associée à la myéline. L’IgM est dirigée contre un sucre qui appartient à cette glycoprotéine. L’activité est souvent croisée avec le même épitope carbohydrate d’un autre composant glycolipidique de la myéline, le sulfate-3-glycuronyl paragloboside ou SGPG. Elles sont hétérogènes sur le plan clinique, électrophysiologique et histopathologique.
La polyneuropathie touche typiquement un sujet de la soixantaine, de façon symétrique et très lentement évolutive. Elle est à très nette prédominance sensitive et indolore affectant avant tout les membres inférieurs. Il existe souvent des paresthésies. L’atteinte peut toucher la sensibilité profonde et responsable d’ataxie avec chutes. Un déficit moteur distal peut survenir. Un tremblement postural intentionnel gêne la motricité et prédomine aux membres supérieurs.
L’électrophysiologie montre une polyneuropathie démyélinisante nette, symétrique et à franche prédominance distale.
Il existe le plus souvent une hyperprotéinorachie.
L’histologie montre un élargissement en microscopie électronique des lamelles de la gaine myélénique liée à la position préférentielle dela MAG aux scissures de Schmitt-Lanterman.
Il peut exister des polyneuropathies avec IgM monoclonale sans activité immunologique anti-myéline. Le lien des polyneuropathies axonales chroniques avec l’IgM n’est pas prouvé. Une forme axonale, sensitive et douloureuse, serait associée à la présence d’anticorps anti-sulphatide.
- b Les neuropathies liées aux IgG et aux IgA
Aucune activité anticorps antimyéline ou anti-axone n’a été mise en évidence. Il n’y a pas d’Ig déposée dans le tissu nerveux, ni d’image de décompaction myélinique en étude ultrastructurale. On retrouve une IgG ou IgA monoclonale dans 15-20% des polyradiculonévrites chroniques idiopathiques. Certaines polyneuropathies axonales chroniques sont liées aux IgG ou IgA.
- c Le syndrome POEMS
Il s’agit d’une maladie systémique liée à une prolifération plasmocytaire osseuse et ganglionnaire. La polyneuropathie est toujours présente. Elle débute par une atteinte sensitive des membres inférieurs et très rapidement sensitivo-motrice des quatre membres. L’atteinte clinique prédomine en distalité de façon symétrique.
Il s’agit en EMG d’une poyradiculonévrite démyélinisante diffuse avec comme particularité une perte axonale précoce et souvent relevée dès le premier examen. Elle est associée très fréquemment à une hyperprotéinorachie. Un dépôt immunoglobulinique endoneural est retrouvé en étude ultrastructurale. La polyradiculoneuropathie chronique est souvent (40-80% des cas) associée à un œdème papillaire bilatéral.
La polyradiculopathie est associée à : - une organomégalie : hépatosplénomégalie (60-90% des cas) ; polyadénopathie (50-85%) caractérisée par une hyperplasie folliculaire à centre clair associée à une prolifération plasmocytaire et une hyperplasie vasculaire interfolliculaire.
- Une endocrinopathie : hypothyroïdie (45-60%) basse ou haute ; diabète (40%) ; hypogonadisme (45-100%) avec impuissance et gynécomastie chez l’homme, aménorrhée chez la femme ; hyperprolactinémie et hyperoestrogénie.
- Une immunoglobuline monoclonale est présente dans 70-100% des cas. L’isotype de la chaîne lourde est le plus souvent IgA. L’isotype de la chaîne légère est lambda dans 100% des cas.
- L’atteinte cutanée est présente dans 70-90% des cas : hyperpigmentation localisée ou diffuse, hypertrichose, acrosyndrome avec syndrome de raynaud et hippocratisme digital, sclérose cutanée en général diffuse, angiomes sous forme de taches rubis ou angiomes gloméruloïdes.
- Autres manifestations à type d’oedèmes ou d’épanchements des séreuses liés à une fuite capillaire, glomérulopathies, une hypertension artérielle pulmonaire, une thrombocytose ou une polyglobulie.
- L’étiologie du POEMS est double :
- 1. le premier type de prolifération plasmocytaire associé au syndrome POEMS est médullaire, sous la forme d’un myélome ostécondensant (2% des myélomes). Un myélome ostéocondensant est retrouvé dans 80% des syndromes POEMS. La prolifération plasmocytaire est axiale (rachis, bassin) ou peut concerner les os longs dans leur partie proximale.
- 2. le deuxième type de prolifération plasmocytaire est ganglionnaire, sous la forme d’une maladie de Castelman multicentrique ou hyperplasie angiofolliculaire. Il faut éliminer une infection VIH associée. Elle peut évoluer vers un véritable lymphome ou une maladie de Kaposi. Une infection par un virus proche des herpès virus, le virus HHV-8, est fréquente.
LES MANIFESTATIONS AUTO-IMMUNES LIÉES AUX IMMUNOGLOBULINES MONOCLONALES
I Les agglutinines froides
Il s’agit de la capacité d’un auto-anticorps d’agglutiner à froid les globules rouges. L’auto-anticorps agglutinant est clonal : il s’agit le plus souvent d’IgM monoclonale à chaîne légère kappa, plus rarement d’isotype lambda ou une IgA ou IgG. L’immunoglobuline monoclonale est souvent associée ou précède une hémopathie lymphoïde. Il s’agit d’agglutinines froides chroniques ou permananentes.
La maladie des agglutinines froides (MAF) est une forme clinique particulière de la macroglobulinémie de Waldenström où l’IgM a une activité auto-anticorps anti-érythrocytaire d’activité anti-I, i, Ii. Le titre des agglutinines froides est très élevé, pouvant aller jusqu’à des taux > 1/512eme. L’hémolyse est chronique, rythmée par des variations saisonnières et des poussées hivernales.
II Inhibiteurs spontanés et acquis de l’hémostase primaire et de la coagulation
Le facteur Willebrand (vWF) est synthétisé par les cellules endothéliales. Il possède deux fonctions essentielles :
- 1. Il se fixe au récepteur plaquettaire appelé GPIb et entraîne l’agrégation plaquettaire au site des lésions endothéliales, par affinité du vWF au sous-endothélium .
- 2. Il constitue le transporteur plasmatique du facteur VIII coagulant (VIIIc) et le stabilise dans la circulation.
Il peut se produire qu’une immunoglobuline monoclonale associée à une hémopathie lymphoplasmocytaire présente une activité anti-vWF ou interférer avec ses propriétés physico-chimiques, sans liaison de type Ag-Ac.
Un grand nombre de patients sont asymptomatiques. Un syndrome hémorragique d’origine plaquettaire et de topographie cutanéo-muqueuse est d’apparition récente (pas d’antécédent personnel ou familial de syndrome hémorragique) et peut apparaître de façon spontanée ou à l’occasion d’hémorragies de section.
Les tests utiles au diagnostic sont :
- un temps de saignement ou d’un PFA test allongé en présence d’un taux de plaquettes normal ;
- la réalisation d’un temps de céphaline activé allongé et le dosage de l’activité vWF par son activité d’agrégation à la ristocétine in vitro (vWF/RCO) (il s’agit du test le plus sensible et le plus spécifique) ou au collagène (vWF/CBA) (parfois plus sensible que le vWF/RCO) ;
- la mesure du facteur VIIIc ;
- voire l’analyse des multimères du vWF (diminution de la distribution des multimères de haut poids moléculaire par interférence d’une IgM).
Le traitement comprend l’administration de desmopressine (DDAVP) en cas de syndrome hémorragique ou d’administration de cryoprécipités de facteur VII/vWF ± administration d’IgIV s’il existe une gammapathie monoclonale de type IgG.
La présentation est stéréotypée : il s’agit de la survenue brutale d’un syndrome hémorragique associant des hématomes superficiels ou profonds (rétropéritoine, rétropharynx) parfois compressifs, voire des hémorragies digestives ou encore une hématurie macroscopique. Parfois, le syndrome hémorragique peut se révéler ou être aggravé à l’occasion d’un traumatisme accidentel, au décours d’un geste chirurgical ou d’un geste endoscopique. Le syndrome hémorragique est considéré comme majeur dans la majorité des cas.
Il existe un allongement isolé du temps de céphaline activé (TCA) et l’indice de Rosner, défini par la formule (A-B)/C x 100, est positif pour la présence d’un inhibiteur si le rapport est supérieur à 15% (A représente le temps du mélange témoin + malade à volume égal 1/1, B celui du plasma témoin et C celui du malade). La non-correction du TCA par l’adjonction de plasma témoin normal (indice de Rosner > 15%) traduit la présence d’un inhibiteur à caractériser.
Les immunoglobulines monoclonales constituent l’une des nombreuses étiologies des auto-anticorps anti-facteur VIII.
Diagnostic étiologique : maladies ou conditions conduisant à la survenue d’un inhibiteur acquis anti-FVIII
Polyarthrite rhumatoïde
Lupus érythémateux systémique
Dermatoses : psoriasis, pemphigus...
Grossesse (1ere grossesse, 3eme trimestre), post-partum
Hémopathies lymphoïdes : gammapathies monoclonales, lymphomes, LLC
Néoplasies : adénocarcinomes (côlon, prostate, poumon...)
Médicaments : pénicillines, sulfamides, ciprofloxacine, phénytoïne, interféron alpha
Asthme, allergies
Divers : sclérose en plaques, myasthénie, colites inflammatoires, syndrome de Sjögren, Horton, diabètes, hépatites.
Le traitement d’un auto-anticorps anti-facteur VIII repose sur :
- le traitement symptomatique du syndrome hémorragique : il a pour objectif de ramener le taux de FVIIIc à une valeur suffisante >1% : apport de FVIII humain (100 U/kg puis 10U/kg/h si syndrome hémorragique mineur et activité anti-VIII < 5 BU et/ou le DDAVP à la posologie de 0,3 µg/kg ; concentrés de cofacteurs du complexe prothrombinique standard ou activé (IIa+VIIa+IXa+Xa) tel l’Autoplex (50 U/kg) si syndrome hémorragique menaçant et/ou anti-VIII > 5BU.
- Le traitement immunomodulateur débute par la prednisone 1 mg/kg/jour pendant 3 semaines ± immunoglobulines à forte dose 1 g/kg x 2 jours ou si échec de ce traitement, association de cyclophosphamide 2 mg/kg/jour PO en association pendant 12 semaines ± plasmaphérèses.